1. 酶的核心结构与功能域分工

ACC是一种多结构域生物素依赖酶，其催化活性依赖于三个关键功能模块的协同作用：

• 生物素羧化酶（BC）结构域：利用ATP水解能量，将HCO??羧基化并转移至生物素辅因子，形成羧基-生物素中间体[2][3]。
• 生物素羧基载体蛋白（BCCP）结构域：通过赖氨酸残基共价结合生物素，作为羧基的“转运载体”在BC与CT结构域间穿梭[1][8]。
• 羧基转移酶（CT）结构域：将羧基从生物素转移至乙酰辅酶A的α-碳原子，生成丙二酰辅酶A（脂肪酸合成前体）[3][4]。

2. 催化反应的分子级联步骤

ACC的催化过程分为两步，需严格的空间构象匹配：

1. 羧基活化阶段：
• BC结构域结合ATP与HCO??，水解ATP释放能量驱动HCO??脱水生成羧磷酸中间体。
• 羧磷酸攻击生物素脲环氮原子，形成高能羧基-生物素-BCCP复合物[3][10]。
2. 羧基转移阶段：
• BCCP结构域发生约80?的构象位移，将羧基-生物素转运至CT结构域活性中心。
• CT结构域中保守的谷氨酸残基激活乙酰辅酶A的甲基基团，使其亲核攻击羧基-生物素，最终生成丙二酰辅酶A[4][8]。

3. 酶活性的动态变构调节机制

ACC的活性状态受构象重排与化学修饰双重调控：

• 变构激活：柠檬酸诱导多聚化

柠檬酸结合ACC的BC-CT界面，触发单体酶向活性纤维状多聚体组装，使BCCP与CT结构域的空间距离缩短40%，显著提升催化效率[4][8]。

• 变构抑制：长链脂酰辅酶A的负反馈

脂酰辅酶A结合CT结构域变构口袋，迫使酶解聚为无活性单体，阻断乙酰辅酶A进入活性中心[2][3]。

• 磷酸化共价修饰的快速调控

胰高血糖素激活PKA使ACC Ser79位点磷酸化，诱导构象变化阻碍柠檬酸结合；胰岛素则通过磷酸酶去磷酸化恢复活性[2][6]。

4. 真核ACC的独特结构适应性

真核生物（如人类）的ACC1以单链多结构域形式存在，其功能域间通过中心结构域（Central Domain, CD） 与BC-CT互作域（BT Domain） 连接：

• CD结构域作为分子铰链，调控BCCP在BC与CT间的摆动幅度[4]。
• BT结构域稳定BC-CT界面，为柠檬酸变构效应提供结合位点（冷冻电镜分辨率2.55?证实）[4]。

关键发现：人源ACC1在乙酰辅酶A缺失时，生物素结合位点远离催化中心，揭示底物结合与生物素定位的协同变构[4]。

5. 原核与真核ACC的进化分异

• 原核ACC（如大肠杆菌）：

由独立亚基BCCP、BC、CTα/CTβ组成，亚基间通过疏水作用力组装[1][10]。

• 真核ACC（如哺乳动物）：

融合为单一多肽链，但绿弯菌（Chloroflexus aurantiacus）中发现BC-BCCP融合蛋白，提示进化过程中的结构创新[10]。

参考资料

[2] 乙酰辅酶 A 羧化酶(ACC)|生化指标（茁彩生物，2025）

[3] 乙酰辅酶A羧化酶(ACC)的工作原理详解（2025）

[4] Filament structures unveil the dynamic organization of human acetyl-CoA carboxylase（Science Advances，2024）

[8] 乙酰辅酶A羧化酶：脂肪酸代谢的关键酶及其基因克隆研究进展（应用与环境生物学报，2011）

[10] Chloroflexus aurantiacus acetyl-CoA carboxylase evolves fused biotin carboxylase and biotin carboxyl carrier protein（mBio，2024）